MEGA ODPORNOŚĆ – BADANIA NAUKOWE

MEGA ODPORNOŚĆ - BADANIA NAUKOWE

 

Witamina C

Witamina C została odkryta w latach dwudziestych XX wieku. Jest to pochodna ketonowa glukozy, dobrze rozpuszczalna w wodzie. Człowiek nie posiada enzymu oksydazy L-glukonolaktonowej, zatem nie może samodzielnie syntetyzować witaminy C i musi ją dostarczać wraz z pożywieniem lub  poprzez suplementację1. Dobowe zapotrzebowanie na kwas askorbinowy wynosi 80 mg, choć niektórzy badacze zalecają dawki nawet do 200 mg. Wynika to z biodostępności kwasu askorbinowego, gdyż do 200 mg wchłania się on w całości z układu pokarmowego, natomiast wraz ze wzrostem dawki jego przyswajalność jest coraz bardziej ograniczona, a nadmiar zostaje wydalony z moczem2. Witamina C jest powszechnie stosowana jako lek i suplement diety. Jest ona niezbędna w wielu różnorodnych procesach zachodzących w organizmie. Uczestniczy w syntezie hormonów i neuroprzekaźników, odpowiada za detoksykację komórek, bierze udział w metabolizmie cholesterolu, kwasu foliowego, tyrozyny i żelaza3,4. Witamina C poprawia również kondycję śródbłonka naczyń krwionośnych, zmniejszając ryzyko patologicznych zmian miażdżycowych5. Co więcej, wykazano korzystny wpływ kwasu askorbinowego na obniżenie ciśnienia tętniczego1.

Najważniejsze funkcje witaminy C w organizmie wynikają z jej właściwości antyoksydacyjnych. Jako dawca elektronów w reakcji utleniania jest wyjątkowa, ponieważ może oddać aż dwa elektrony, a ponadto powstający produkt pośredni – rodnik askorbylowy – jest niskoreaktywny i w końcowej fazie, po utracie drugiego elektronu, ulega przekształceniu do DHA (kwas dehydroaskorbinowy). Obie utlenione formy mogą podlegać transformacji ponownie do witaminy C6. Taki cykl przemian sprawia, że kwas askorbinowy jest bardzo skuteczny w walce z wolnymi rodnikami, które uszkadzają m.in. DNA, białka i lipidy. Reaktywne formy tlenu mogą inicjować proces kancerogenezy w konsekwencji uszkodzeń i mutacji DNA oraz białek zaangażowanych w transkrypcję i translację genów. Systematyczne usuwanie i zapobiegnie powstawaniu wolnych rodników wydaje się być zatem pierwszą linią obrony przed procesami nowotworzenia. Z drugiej strony, witamina C ma też zdolność do blokowania reakcji przekształcania azotanów do nitrozoamin7, które są silnie mutagenne. Obecność tych związków w żołądku koreluje ze wzrostem ryzyka zachorowania na raka tego narządu. Dostępne są doniesienia literaturowe opisujące badania epidemiologiczne, które potwierdzają rolę witaminy C w prewencji nowotworów żołądka8. Kolejną bardzo istotną funkcją kwasu askorbinowego jest wsparcie układu immunologicznego i podniesienie jego wydolności poprzez aktywację komórek NK (z ang. natural killer) oraz limfocytów T i B9, które są zaangażowane w zwalczanie patogenów i komórek nowotworowych. Potencjał ochronny witaminy C wiąże się również z jej zdolnością do intensyfikacji procesów naprawczych DNA. Badania kliniczne z udziałem osób po hemodializie, którym podawano dożylnie 300 mg witaminy C pokazały, że w odpowiedzi na podwyższone stężenie kwasu askorbinowego, zmniejszeniu ulega poziom 8-OHdG (związek mutagenny powodujący błędy przy powielaniu DNA) w ustroju oraz podwyższa się ekspresja genu hOGG1, który koduje enzym  naprawiający nici DNA10.

Rola witaminy C w rozwoju kancerogenezy do dziś pozostaje kwestią kontrowersyjną. Istnieje wiele badań epidemiologicznych i interwencyjnych potwierdzających jej ważną funkcję w rozwoju raka3. Z drugiej strony, dostępne są liczne doniesienia naukowe, które nie potwierdzają skuteczności kwasu askorbinowego w redukcji nowotworów i ryzyka zachorowania4. Część pozytywnych badań jest natomiast prowadzona z zastosowaniem dawek niosących ze sobą niebezpieczeństwo uszkodzenia narządów i układów biorących udział w metabolizmie omawianego związku, np. nerek, czy krwi. Nie mniej, stosowanie witaminy C  w dawkach zalecanych nie szkodzi zdrowiu osób zdrowych, a przynosi wymierne korzyści dla zdrowia poprzez wspieranie pracy układu odpornościowego, chrzęstno-kostnego, nerwowego i krwionośnego11.

Bibliografia:

  1. Halliwell B. Vitamin C and genomie stability. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanism of Mutagenesis 2001, 475 (1-2), 29-35
  2. Levine M., Conry-Canilena C., Wang Y., Welch R.W., Washko P.W., Dhariwal K.R., Park J.B., Lazarev A., Graumilch J.F., King J., Cantilena L.R. Vitamin C pharmacokinetics in healthy volunteers: evidence for a recommended dietary allowance. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1996, 93 (8), 3704-3709.
  3. Block G. Vitamin C and cancer prevention: the epidemiologic evidence. The American Journal of Clinical Nutrition 1991, 53, 270-282
  4. Grosso G., Bei R., Mistretta A., Marventano S., Calabrese G., Masuelli L., Giganti M.G., Modesti A., Galvano F., Gazzolo D. Effects of vitamin C on health: a review of evidence. Frontiers in Bioscience 2013, 18 (10), 1017-1029.
  5. d’Uscio L.V., Milstien S., Richardson D., Smith L., Katusic Z.S. Long-term vitamin C treatment increases vascular tetrahydrobiopterin levels and nitric oxide synthase activity. Circulation research 2003, 92 (1), 88-95.
  6. Padayatty S.J., Katz A., Wang Y., Eck P. Kwon O., Lee J.H., Chen S., Corpe C., Dutta A., Levine M. Vitamin C as an antioxidant: evaluation of its role in disease prevention. Journal of American College Nutrition 2003, 22 (1), 18–35.
  7. Liu C., Russell R.M. Nutrition and gastrin cancer risk: an update. Nutrition Reviews 2008, 66 (5), 237-249.
  8. Feiz H.R., Mobarthan S. Does vitamin C intake slow the progression of gastric cancer in Helicobacter pylori-infected populations? Nutrition Reviews 2002, 60 (1), 34-36.
  9. Dirsko J.A., Chapman J., Hunter V.J. The use of antioxidant therapies during chemotherapy. Gynecologic Oncology 2003, 88 (3), 434-439.
  10. Tarng D.C., Liu T.Y., Huang T.P. Protective effect of vitamin C on 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine level in peripheral blood lymphocytes of chronic hemodialysis patients. Kidney International 2004, 66 (2), 820-831.
  11. Załącznik do Rozporządzenia Komisji (UE) nr 432/2012 z dnia 16 maja 2012 r. ustanawiającego wykaz dopuszczonych oświadczeń zdrowotnych dotyczących żywności, innych niż oświadczenia odnoszące się do zmniejszenia ryzyka choroby oraz rozwoju i zdrowia dzieci.

Cynk

Cynk jest zaliczany do grupy pierwiastków śladowych, występującym w największej ilości w komórkach. Jego zawartość w organizmie człowieka może sięgać nawet do 2,3g. Rola cynku w ustroju jest niezwykle ważna, ponieważ bierze on udział w wielu procesach komórkowych, w tym proliferacji komórek, reprodukcji, a także spełnia funkcje immunologiczne oraz usuwa wolne rodniki1. Cynk ma istotny wpływ na kod genetyczny, uczestnicząc w naprawie, transkrypcji i translacji DNA oraz będąc składnikiem chromatyny1. W ludzkim organizmie występuje ponad 2000 czynników transkrypcyjnych oraz ponad 3002,3 enzymów stabilizowanych przez jony cynkowe, i które są zaangażowane w funkcje metaboliczne, sygnałowe i regulatorowe we wszystkich komórkach2. Cynk jest więc niezbędny do syntezy białek i DNA, a tym samym do prawidłowych podziałów komórkowych1. Rola cynku jako przeciwutleniacza oraz funkcje ochronne i naprawcze wobec DNA, sprawiają że stężenie tego pierwiastka koreluje z rozwojem nowotworów2.

Suplementacja cynku jest powiązana z obniżeniem stresu oksydacyjnego1,2 oraz poprawą pracy układu odpornościowego3, co tłumaczy jego aktywność przeciwnowotworową. W modelu zwierzęcym zbadano, że niedobory cynku znacząco podwyższają ryzyko zachorowania na raka, m.in. przełyku i języka4,5. Badania nad rakiem głowy i szyi jednoznacznie wskazują, że zbyt niskie stężenie cynku wpływa niekorzystnie na wielkość guza i rozwój kolejnych faz choroby6. Z drugiej strony, wysokie stężenie pierwiastka zapobiega procesom nowotworzenia w przypadku płaskonabłonkowego raka7. Inne badania naukowe donoszą, że cynk wykazuje zdolność do zahamowania podziałów komórek raka okrężnicy8. Badania naukowe prowadzone in vitro pokazują, że cynk posiada aktywność apoptotyczną (powoduje kontrolowaną, zaprogramowaną śmierć komórek) wobec raka, jajników9 i złośliwego guza macicy10.

Cynk jest powszechnie zaangażowany w procesy metaboliczne komórek. Jego odpowiednie stężenie jest niezbędne do pracy wątroby oraz metabolizmu kwasów tłuszczowych, węglowodanów i makroskładników odżywczych. Jest też obecny przy metabolizmie i transporcie witaminy A, m.in. do tkanek łącznych, pośrednio wpływając na kondycję skóry, włosów i paznokci oraz szybkość leczenia ran.  Jako pierwiastek zaangażowany w gospodarkę hormonalną u mężczyzn, jest odpowiedzialny za płodność i utrzymanie prawidłowego stężenia testosteronu. Znamienny jest także wpływ cynku na pracę mózgu. Poprzez interakcje z innymi związkami jest zdolny do przenoszenia sygnałów, dzięki czemu poprawiają się funkcje poznawcze. Ponadto, cynk jest niezbędny do aktywacji obszarów mózgu, które przetwarzają informacje z sensorów smaku i zapachu3,11.

Bibliografia:

  1. Ho E. Zinc deficiency, DNA damage and cancer risk. Journal of Nutritional Biochemistry 2004, 15, 572-578.
  2. Prasad A.S., Kucuk O. Zinc In cancer prevention. Cancer and Metastasis Reviews 2002, 21, 291-295.
  3. Bhowmik D., Chiranjib K.P., Kumar K.P.S. A potential medicinal importance of zinc in human health and chronic disease. International Journal of Pharmaceutical and Biomedical Sciences 2010, 1 (1), 5-11.
  4. Fong L.Y.Y., Nguyen V.T., Farber J.L. Esophageal cancer prevention in zinc-deficient rats: Rapid induction of apoptosis by replenishing zinc. Journal of the National Cancer Institute 2001, 93 (20), 1525-1533.
  5. Fong L.Y.Y., Jiang Y., Farber J.L. Zinc deficiency potentiates induction and progression of lingual and esophageal tumors in p53-deficient mice. Carcinogenesis 2006, 27 (7), 1489-1496.
  6. Prasad A.S., Beck F.W.J., Doerr T.D., Shamsa F.H., Penny H.S., Marks S.C. Nutritional and zinc status of head and neck cancer patients: An interpretive review. Journal of the American College of Nutrition 1998, 17 (5), 409-418.
  7. Abnet C.C., Lai B., Qiao Y.-L., Vogt S., Luo X.-M., Taylor P.R., Dong Z.-W., Mark S.D., Dawsey S.M. Zinc Concentration in Esophageal Biopsy Specimens Measured by X-Ray Fluorescence and Esophageal Cancer Risk. Journal of the National Cancer Institute 2005, 97 (4), 301-306.
  8. Jaiswal A.S., Narayan S. Zinc stabilizes adenomatous polyposis coli (APC) protein levels and induces cell cycle arrest in colon cancer cells. Journal of Cellular Biochemistry 2004, 93 (2), 345-357.
  9. Bae S.N., Lee Y.S., Kim M.Y., Kim J.D., Park L.O. Antiproliferative and apoptotic effects of zinc–citrate compound (CIZAR®) on human epithelial ovarian cancer cell line, OVCAR-3. Gynecologic Oncology 2006, 103 (1) 127-136.
  10. Bae S.N., Kim J., Lee Y.S., Kim J.D., Kim M.Y., Park L.O. Cytotoxic Effect of Zinc–Citrate Compound on Choriocarcinoma Cell Lines. Placenta, 2007, 28 (1), 22-30.
  11. Załącznik do Rozporządzenia Komisji (UE) nr 432/2012 z dnia 16 maja 2012 r. ustanawiającego wykaz dopuszczonych oświadczeń zdrowotnych dotyczących żywności, innych niż oświadczenia odnoszące się do zmniejszenia ryzyka choroby oraz rozwoju i zdrowia dzieci.

Miedź

Miedź jest pierwiastkiem śladowym, istotnym do prawidłowego funkcjonowania organizmu. Mimo, że w ciele ludzkim jest jej zaledwie około 100 mg, pełni ona kluczową rolę w procesach biochemicznych. Jest kofaktorem dla wielu białek enzymatycznych prowadzących reakcje redoks, w tym również ceruloplazminy. Enzym ten potrzebuje aż 6 atomów miedzi do pełnej aktywności, wykorzystując największe ilości mikroelementu w porównaniu do innych miedziobiałek1. Ceruloplazmina bierze udział w metabolizmie żelaza, chroni komórki przed stresem oksydacyjnym, a także wykazuje właściwości przeciwzapalne. Miedź jest zaangażowana również w syntezę neuropeptydów, funkcje immunologiczne, transport tlenu oraz sygnalizację komórkową2.

Stężenie miedzi w organizmie przez systemy homeostazy, które regulują jej absorpcję, wydalanie i biodostępność. Dostarczona do ustroju miedź jest absorbowana przez enterocyty, a następnie trafia do wątroby, która reguluje metabolizm tego pierwiastka. Nadmiar jest usuwany wraz z żółcią i moczem. Miedź w organizmie praktycznie nie występuje w stanie wolnym, a najbardziej biodostępna jest po związaniu z białkami1,2. Jako kofaktor miedzioprotein pełni rolę w usuwaniu wolnych rodników, syntezie tkanki łącznej, formowaniu pigmentu i produkcji czerwonych krwinek.  W badaniach prowadzonych nad wpływam stężenia miedzi na poziom cholesterolu u osób zdrowych zauważono ujemny związek między stężeniem Cu w diecie i osoczu, a ilością frakcji LDL (zły cholesterol) oraz w kolejnych badaniach- pozytywną korelację miedzi ze stężeniem frakcji HDL (dobry cholesterol)1. Jedną z najistotniejszych funkcji miedzi w organizmie jest wspieranie aktywności układu odpornościowego. Sugeruje się, że ten pierwiastek wpływa na oba czynniki układu immunologicznego: komórkowe i humoralne. Miedź aktywuje oksydazę cytochromu C w mitochondriach, co prowadzi do zwiększonej podaży energii dla komórek w trakcie osłabienia organizmu. Ponadto, bierze udział w produkcji neutrofili i replikacji limfocytów. Stanowi również element budulcowy immunoglobulin3.

Pomimo niewielkiego zapotrzebowania na miedź, wynoszącego około 1 mg na dobę, utrzymanie odpowiedniego stężenia pierwiastka jest bardzo istotne. Niedobory prowadzą do nieprawidłowości w funkcjonowaniu układu nerwowego i krwionośnego oraz znacznego osłabienia odporności. Co więcej, nie tylko stężenie samej miedzi jest ważne dla zdrowia, ale również korelacja stężeń Cu/Zn, która powinna wynosić 1:10. Zaburzenia homeostazy tych dwóch mikroelementów mogą przyczyniać się do rozwoju zmian miażdżycowych i nadciśnienia na skutek zaburzeń w gospodarce lipidów i węglowodanów4. Miedź i cynk odgrywają rolę w aktywności dysmutazy ponadtlenkowej, będącej kluczowym komponentem ochrony membran komórkowych  przed stresem oksydacyjnym3.

Bibliografia:

  1. Bost M., Houdart S., Oberli M., Kalonji E., Huneau J.F., Margaritis I. Dietary copper and human health: current evidence and unresolved issues. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology 2016, 35, 107-115.
  2. Denover D., Masaldan S., La Fontaine S., Cater M.A. Targeting cooper in cancer therapy: “Copper that cancer”. Metallomics 2015, 7(11), 1459-1476.
  3. Tomlinson D.J., Socha M. T., Frain J.M. Role of trace minerals In the immune system. Penn State Dairy Cattle Nutrition Workshop, 2008, 39-52.
  4. Dzięgielewska-Gęsiak S., Maćkowiak K., Wysocka E., Troliński L. Stężenie miedzi i cynku w surowicy osób w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym. Nowiny lekarskie 2013, 82 (1), 9-18.

Selen

Selen jest pierwiastkiem śladowym, niezbędnym do prawidłowego funkcjonowania ludzkiego organizmu1. Jest zaangażowany w wiele procesów biochemicznych. Z selenu powstaje aminokwas selenocysteina, posiadająca swój własny kodon w DNA2. Wchodzi ona w skład selenoprotein3,4, gdzie występuje w ich centrum aktywnym i bierze czynny udział w przemianach biochemicznych. Selenoproteiny pełnią funkcje ochronne wobec tkanek i membran przed stresem oksydacyjnym oraz kontrolują stan redoks komórek1,5. Ponadto, zwiększone dawki selenu mogą stymulować system immunologiczny, ale należy pamiętać, że długotrwałe stosowanie wysokich dawek może być toksyczne dla organizmu 3,5.

Selen jest jednym z najszerzej badanych pierwiastków śladowych, szczególnie pod kątem właściwości przeciwnowotworowych. Liczne badania epidemiologiczne w połączeniu z badaniami geograficznymi pozwalają wnioskować, że niedobory selenu skutkują znacząco zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka2. Najsilniejsze dowody na korzystny wpływ selenu w prewencji nowotworów są przedstawiane dla raka płuc1, przełyku6, przewodu pokarmowego6, prostaty7,8i piersi4. Metaanaliza 15 prac naukowych dotyczących nowotworu płuc wykazała ochronne działanie przeciwko procesom nowotworzenia1. 15-letnie badania, obejmujące 1103 osoby i wykonane w Instytucie w Linxian w Chinach, wykazały silną zależność między bazowym stężeniem selenu w surowicy, a umieralnością z powodu płaskonabłonkowego raka przełyku i żołądka. Osoby, u których stężenie pierwiastka było najwyższe, miały zredukowane ryzyko zachorowania o 65% (rak przełyku) i 69% (rak żołądka) w porównaniu do osób o najniższym stężeniu selenu w ustroju6. Podobne wyniki uzyskano również w badaniach nad rozwojem nowotworu prostaty, w tym obejmujących 5407i 586 przypadków8. Ponadto, udowodniono, że selen działa nie tylko ochronnie w przypadku raka prostaty, ale również na etapie jego progresji, w tym również w zaawansowanych stadiach choroby2.

Aktywność przeciwnowotworowa selenu wynika z wielu mechanizmów, w które jest zaangażowany ten pierwiastek. W literaturze dostępnych jest wiele doniesień tłumaczących te mechanizmy. Obecnie uważa się, że selen pełni funkcje w ochronie i naprawach  DNA2,3, obniżaniu stresu oksydacyjnego1,2 i stanów zapalnych1, aktywacji limfocytów i komórek NK (z ang. natural killers)3,5, w inhibicji proliferacji komórek nowotworowych poprzez aktywację białka p535 i deaktywację kinazy białkowej C5, która bierze dział w rozwoju raka. W stadiach zaawansowanych choroby selen bierze udział w indukcji apoptozy komórek nowotworowych3, blokowaniu cyklu komórkowego i zahamowaniu procesu tworzenia naczyń krwionośnych w masie nowotworowej2.

Bibliografia:

  1. Talebi S.S., Badfar G., Shohani M., Soleymani A., Azami M. The relationship between selenium and lung cancer: An update systematic review and meta-analysis. International Journal of Cancer Management 2018, 11 (6):e8370.
  2. Rayman M.P. Selenium In cancer prevention: a review of the evidence and mechanizm of action. Proceedings of the Nutrition Society 2005, 64, 527-542.
  3. Kieliszek M., Lipiński B., Błażejak S. Application of sodium selenite In the prevention and treatment of cancers. Cells 2017, 6, 39.
  4. Sygit K., Sieja K., Sygit M., Pasierbiak K. Effect of selenium on breast cancer in women-part I. Health Problems of Civilization 2018, 12 (2), 71-77.
  5. Evans S.O. Khairuddin P.F., Jameson M.B. Optimising selenium for modulation of cancer treatments. Anticancer Research 2017, 37, 6497-6509.
  6. Wei W.Q., Abnet C.C., Qiao Y.L., Dawsey S.M., Dong Z.W., Sun X.D., Fan J.H., Gunter E.W., Taylor P.R., Mark S.D. Prospective study of serum selenium concentrations and esophageal and gastric cancer, heart disease, stroke, and total death. American Journal of Clinical Nutrition 2004, 79, 80-85.
  7. van den Brandt P.A., Zeegers M.P., Bode P., Goldbohm R.A. Toenail selenium levels and the subsequent risk of prostate cancer: a prospective cohort study. Cancer Epidemiology Biomarcers and Prevention 2003, 12, 866-871.
  8. Li H., Stampfer M.J., Giovannucci E., Morris J.S., Willett W.C., Gaziano J.M., Ma J. A prospective study of plasma selenium levels and prostate cancer risk. Journal of the National Cancer Institute 2004, 96, 696-703.

Kurkumina

Ostryż długi (Curcuma longa) jest byliną z rodziny Imbirowatych, hodowanych w południowej i południowo-wschodniej Azji, ze względu na swoje walory smakowo-zapachowe i prozdrowotne1. Sproszkowane kłącza o charakterystycznym żółtym kolorze są wykorzystywane w medycynie chińskiej i Ajurwedzie od tysięcy lat2 w leczeniu astmy, nadreaktywności oskrzeli, alergii, anoreksji, objawach przeziębienia i chorób wątroby1. Aktywność biologiczna tej rośliny wynika z wysokiej zawartości kurkuminy, sięgającej nawet do 5%3. Kurkumina należy do grupy karotenoidów będących polifenolami o aktywności antyoksydacyjnej dziesięciokrotnie wyższej niż w przypadku witaminy E3. Współczesne badania pokazują (ponad 7000 artykułów zindeksowanych w bazie publikacji naukowych PubMed), że aktywność biologiczna tej nisko-cząsteczkowej substancji jest bardzo szeroka i może być stosowana jako związek przeciwzapalny, przeciwwirusowy, przeciwbakteryjny, antyproliferacyjny, a także hamujący angiogenezę w tkankach nowotworowych1,4.

W aspekcie molekularnym, kurkumina jest modulatorem czynników wzrostu i ich receptorów, cytokin (np. TNF, IL-6, IL-8, IL-12), receptorów androgenowych, enzymów i co więcej, czynników transkrypcyjnych zaangażowanych w procesy nowotworowe (NF-кB4, STAT3, Egr-1, AP-1, PPAR-γ)5,6. Przekłada się to, w aspekcie fizjologicznym, na hamowanie rozwoju i wzrostu komórek rakowych w nowotworach m.in. jajników, piersi, okrężnicy, skóry i białaczki1. Przykładowo, czynnik NF-кB pełni istotną rolę w odpowiedzi immunologicznej podczas infekcji i zaburzenia w jego aktywności prowadzą do procesów nowotworzenia, chorób autoimmunologicznych i nieprawidłowości w rozwoju układu odpornościowego7. Białko onkogenne STAT3 posiadające grupę fosforanową, czyli w postaci aktywnej, obecne jest w 70% przypadków raka8. Kurkumina determinuje inhibicję fosforylacji tego białka przez interleukinę IL-6, co pośrednio powoduje zahamowanie progresji nowotworów1. Receptor PPAR-γ jest zaangażowany w hamowanie podziałów komórkowych komórek nowotworowych i indukowanie różnicowania. Doniesienia naukowe wskazują, że składnik czynny ostryżu długiego posiada zdolność aktywacji tego receptora w komórkach nowotworu dróg żółciowych i indukowania apoptozy (zaprogramowanej śmierci) tych komórek9. W innych badaniach potwierdzono skuteczność aktywacji receptora PPAR-γ przez kurkuminę, stosując komórki mięśniakomięsaka gładkokomórkowego macicy ze szczurów Ekera10.

Oprócz czynnego udziału w hamowaniu procesów nowotworowych, istotna jest rola kurkuminy w ochronie prawidłowych komórek organizmu w trakcie chemio- i radioterapii, w tym przy terapii z zastosowaniem cis-platyny2. Między innymi, dzięki swoim silnym właściwościom antyoksydacyjnym, redukuje efekt neurotoksyczny w zdrowych komórkach, nie zmieniając przy tym  efektu terapeutycznego na komórkach raka2.

Kurkumina jest zatem zaangażowana w pozytywne regulowanie ogromnej ilości szlaków sygnałowych i procesów związanych z nieprawidłowym rozwojem komórek organizmu, a także ich ochroną. Jako substancja czynna, jest bezpieczna nawet w dawkach 8g na dobę przy długotrwałym stosowaniu1,2. Jest nierozpuszczalna w wodzie i biodostępna w niewielkim stopniu dla organizmu w naturalnej formie. Rozwiązaniem dla wchłaniania kurkuminy i jej aktywności jest łączenie jej spożywania z piperyną. Udowodniono, że jednoczesne przyjmowanie tych dwóch związków, zwiększa biodostępność kurkuminy o 2000%5.

Bibliografia:

  1. Shanmugam M.K., Rane G., Kanchi M.M., Arfuso F., Cinnathambi A., Zayed M.E., Alharbi S.A., Tan B.K.H., Kumar A.P., Sethi G. The multifaceted role of curcumin In cancer prevention and treatment. Molecules 2015, 20, 2728-2769.
  2. Mendonca L.M., da Silva Machado C., Teixeira C.C.C., de Freitas L.A.P., de Lourdes Pires Bianchi M., Antunes L.M.G. Curcumin reduces cisplatin-induced neurotoxity in NGF-differentiated PC12 cells. NeuroToxicology 2013, 34, 205-211.
  3. Shishodia S., Sethi G., Aggarwal B.B. Curcumin: getting back to the roots. Annals of the New York Academy of Sciences 2006, 1056, 206-217.
  4. Lin Y.G., Kunnumakkara A.B., Nair A., Merritt W.M., Han L.Y., Armaiz-Pena G.N., Kamat A.A., Spannuth W.A., Gershenson D.M., Lutgendorf S.K., Aggarwal B.B., Sood A.K. Curcumin inhibits tumor growth and angiogenesis in ovarian carcinoma by targeting the nuclear factor-kappaB pathway. Clinical Cancer Research 2007, 13 (11), 3423-3430.
  5. Park W., Amin A.R.M.R., Chen Z.G., Shin D.M. New perspectives of curcumin in cancer prevention. Cancer Prevention Research 2013, 6 (5), 387-400.
  6. Ravindran J., Prasad S., Aggarwal B.B. Curcumin and cancer cells: How many ways can curry kill tumor cells selectively? The AAPS Journal 2009, 11 (3), 495-510.
  7. Singh S., Aggarwal B.B. Activation of transcription factor NF-kappa B is suppressed by curcumin (diferuloylmethane) [corrected]. Journal of Biological Chemistry 1995, 270 (42), 24995-50000.
  8. Poczęta M., Bednarek I. STST3-ukryty czynnik traskrypcyjny celem terapii przeciwnowotworowych. Annales Academiae Medicae Silesiensis 2013, 67 (2), 133-141.
  9. Prakobwong S., Khoontawad J., Yongvanit P., Pairojkul C., Hiraku Y., Sithithaworn P., Pinlaor P., Aggarwal B.B., Pinlaor S. Curcumin decreases cholangiocarcinogenesis in hamsters by suppressing inflammation-mediated molecular events related to multistep carcinogenesis. International Journal of Cancer 2011, 129 (1), 88-100.
  10. Tsuiji K., Takeda T., Li B., Wakabayashi A., Kondo A., Kimura T., Yaegashi N. Inhibitory effect of curcumin on uterine leiomyoma cell proliferation. Gynecological Endocrinology 2011, 27 (7), 512-517.

β-glukany z Saccharomyces cerevisie

β-glukany to polisacharydy, które naturalnie występują w tkankach roślinnych i ścianach komórkowych grzybów i drożdży. Tworzą one trójwymiarowe struktury o wysokiej masie cząsteczkowej sięgającej do 40 MDa1. Podstawową jednostką β-glukanów jest cząsteczka glukozy. W zależności podochodzenia metod ekstrakcji, struktura tych polisacharydów może być różna. β-glukany pozyskiwane z drożdży Saccharomyces cerevisiae charakteryzują się rozgałęzioną formą, składającą się z łańcucha głównego i bocznych podjednostek. Łańcuch główny jest zbudowany z merów glukozy połączonych między sobą wiązaniami β-(1→3)-glikozydowymi, a rozgałęzienia tworzone są poprzez wiązania β-(1→6)2. β-glukan stanowi główny składnik strukturalny ściany komórkowej drożdży i występuje tam w ilości 50-60%, przy czym frakcja β-(1→3) glukanu stanowi nawet do 90%3. Polisacharydy z S. cerevisiae w większości są nierozpuszczalne (53-83%), a mniej niż połowa rozpuszcza się w wodzie4. O aktywności biologicznej β-glukanów decyduje właśnie ich rozpuszczalność oraz masa cząsteczkowa1 i stopień rozgałęzienia (DB)7. Uważa się, że najbardziej aktywne formy to te o wartości DB na poziomie 0,2-0,37 i są to β-glukany ekstrahowane z grzybów Shiitake i S.cerevisiae5. Wpływ tych polisacharydów na zdrowie ludzi, szczególnie w kontekście chorób cywilizacyjnych, jest dobrze udokumentowane, m.in. przez Komisję Kodeksu Żywieniowego i Żywności w Żywieniu Specjalnym. Wymienia się wśród tych schorzeń cukrzycę typu II, nadciśnienie, wysoki poziom cholesterolu, nadwagę, choroby naczyniowo-sercowe i nowotwory6,7. Glukanom β-(1→3)/(1→6) przypisuje się również funkcje związane z modulowaniem i stymulowaniem układu immunologicznego, poprzez wspieranie odporności zarówno wrodzonej, jak i nabytej2,5,7. Dostępne jest też wiele badań naukowych opisujących działanie antyoksydacyjne2, przeciwzapalne2, antybakteryjne5 i przeciwwirusowe5.

β-glukany wykazują działanie immunostymulujące w wyniku ingerencji w trzy różne mechanizmy: aktywację makrofagów, limfocytów T i układ dopełniacza7. W związku z tym, poprawie ulega odporność nabyta oraz odpowiedź komórkowa i humoralna organizmu. Istotnym mechanizmem β-glukanów jest aktywacja układu dopełniacza, ponieważ wiąże się to z aktywnością przeciwnowotworową tego polisacharydu5. Dopełniacz posiada w swej strukturze fragment C3b, który opłaszcza patogeny. Ulega on spontanicznemu rozpadowi do iC3b, który z kolei przyłącza opłaszczone patogeny do specjalnych receptorów CR3 na powierzchni m.in. monocytów i komórek NK. W kolejnej reakcji następuje fagocytoza z udziałem monocytów lub cytotoksyczna degranulacja przez komórki NK. Oprócz patogenów, również komórki nowotworowe, w tym raka piersi, podlegają opłaszczeniu przez fragmenty iC3b7. Suplementacja β-glukanem wywołuje zwiększone wytwarzanie właśnie fragmentów iC3b, co optymalizuje eliminację komórek nowotworowych i patogenów na drodze nieswoistej odpowiedzi układu immunologicznego5. Ponadto, aktywacja dopełniacza i połaszenie komórek rakowych wykazuje synergistyczny efekt w połączeniu z terapią przeciwciałami monoklonalnymi5,7. Zjawisko to, prowadzące do regresji nowotworu, było obserwowane w licznych badaniach naukowych, gdzie stosowano β-glukany wraz z przeciwciałami monoklonalnymi skierowanymi przeciwko receptorom na powierzchni nerwiaka niedojrzałego, chłoniaka i raka jelita grubego8. W kolejnych badaniach wykazano wpływ polisacharydów z drożdży na hamowanie proliferacji komórek nowotworowych oraz działanie radioprotektywne, polegające na przyspieszaniu leczenia stanów zapalnych w miejscach poddawanych radioterapii9.

β -glukan jest jednym z najsilniej działających immunostymulatorów, co sprawia, że naukowcy szeroko badają jego wpływ na ludzki organizm, mechanizmy jego działania i metabolizm. Co więcej, poszukuje się też naturalnych związków wykazujących synergistyczne działanie z tym polisacharydem. Już 20 lat temu odkryto, że witamina C wzmaga aktywność β-glukanu. Późniejsze badania udowodniły z kolei, że połączenie β-glukanu z kwasem askorbinowym i resweratrolem powodują znacząco podwyższoną stymulację odpowiedzi komórkowej i humoralnej układu odpornościowego oraz zwiększone działanie przeciwnowotworowe. Ponadto, jedne z najnowszych doniesień, mówią o synergii polisacharydu z koenzymem Q10 w aktywności fagocytarnej, przeciwzapalnej i przeciwnowotworowej10.

Bibliografia:

  1. Du B., Xu B. Oxygen radical absorbance capacity (ORAC) and ferric reducing antioxi­dant power (FRAP) of β-glucans from different sources with various molecular weight. Bioactive Carbohydrates and Dietary Fibre 2014, 3(1), 11-16.
  2. Jaehrig S.C., Rohn S., Kroh L.W., Wildenauer F.X., Lisdat F., Fleischer L.-G., Kurz T. Antioxidative activity of (1→3), (1→6)-β-ᴅ-glucan from Saccharomyces cerevisiae grown on different media. LWT 2008, 41, 868-877.
  3. Bowman S.M., Free S.J. The structure and synthesis of the fungal cell wall. Bioessays 2006, 28 (8), 799-808.
  4. Manzi P., Pizzoferrato L. Beta glucans in edible mushrooms. Food Chemistry 2000, 68, 315–318.
  5. Chen J., Seviour R. Medicinalimportance of fungal β-(1→3), (1→6)-glucans. Mycological Research 2007, 111, 635–652.
  6. Codex Committee, 2009. Codex committee on nu­trition and foods for special dietary uses. Thir­ty first session. Düsseldorf, Germany.
  7. Krupińska P., Zegan M. β-glukan-wybrane korzyści zdrowotne ze swzczególnym uwzględnieniem jego wpływu na gospodarkę lipdową. Bromatologia i Chemia Toksykologiczna 2013, 46 (2), 162-170.
  8. Cheung N.K., Modak S., Vickers A., Knuckles B. Orally administered beta-glucans enhance anti-tumor effects of monoclonal antibodies. Cancer Immunology Immunotherapy 2002, 51(10), 557-564.
  9. Zhang M., Cui S.W., Cheung P.C.K., Wang Q. Antitumor polysaccharides from mushrooms: a review on their isolation process, structural characteristics and antitumor activity. Trends in Food Science & Technology 2007, 18, 4–19.
  10. Vetvicka V., Vetvicko J.Combination therapy with glucan and coenzyme Q10 inmurine experimental autoimmune disease and cancer. Anticancer Research 2018, 38, 3291-3297.

Zielona herbata i galusan epigalokatechiny

Historia herbaty sięga do 5 tysięcy lat wstecz na terenach Chin1 i obecnie jest jednym z najbardziej popularnych napoi bezalkoholowych spożywanych na świecie. Ocenia się, że 2/3 populacji światowej pije systematycznie napar z liści rośliny Camelia sinesis, przy czym zielona herbata wzbudza największe zainteresowanie związane z korzyściami zdrowotnymi. Składa się ona w 30-42%1, zależnie od gatunku, z polifenoli znanych jako katechiny. Różnorodność katechin w zielonej herbacie wynika z ich stereochemii, i tak wyróżnia się w największych ilościach: galusan epigalokatechiny, epigalokatechinę, galusan epikatechiny i epikatechinę1,2 oraz inne formy występujące w niższych stężeniach. Dodatkowo, wykazano obecność flawanoli w tej roślinie, takich jak kwercetyna, kaempferol, myricitina i ich glikozylowanych pochodnych1.  Galusan epigalokatechiny (EGCG) zajmuje pierwsze miejsce pod względem ilościowym w zielonej herbacie i stanowi około 10-50% wszystkich związków polifenolowych. Posiada on potencjał antyoksydacyjny nawet 100-krotnie wyższy niż witamina C i E1.

Badania naukowe wykazały, że spożywanie zielonej herbaty niesie ze sobą wiele korzyści prozdrowotnych. Uzyskano pozytywne i obiecujące wyniki w badaniach dotyczących kontroli masy ciała, ochrony przed skutkami promieniowania UV, podnoszenia sprawności fizycznej, zdrowia kości i innych efektów fizjologicznych4. Specjalną uwagę poświęca się wokół korzystnego wpływu zielonej herbaty w chorobach neurodegeneratywnych i sercowo- naczyniowych3,4.

Różne badania epidemiologiczne wskazują, że codzienna konsumpcja zielonej herbaty, w ilości powyżej 4 filiżanek dziennie, może obniżać ryzyko zachorowania na nowotwory skóry, płuc, piersi, żołądka, jajników, prostaty i trzustki powiązanych z nałogiem alkoholowym i uzależnieniem od nikotyny2. Badania na zwierzętach są prowadzone na szeroką skalę w celu wyjaśnienia molekularnych aspektów przeciwnowotworowego działania zielonej herbaty i związków polifenolowych wchodzących w jej skład. W modelach in vivo na zwierzętach wykazano efekt przeciwutleniający polifenoli4 oraz ich aktywność indukcyjną wobec enzymów związanych z detoksykacją organizmu. Regulacji podlegały S-transferaza glutationu, transferaza UDP-glukuronylu, peroksydaza glutationu, dysmutaza ponadtlenkowa i katalaza2. W efekcie następowała inhibicja aktywacji kancerogenezy oraz zahamowanie inicjacji nowotworzenia. Co więcej, pokazano, że polifenole z zielonej herbaty zapobiegają wzrostowi nowotworowych komórek macierzystych CD-44 pozytywnych oraz ich odnowie5. Z drugiej strony odnotowano również ograniczenie progresji we wczesnych stadiach choroby. Był to efekt modulowania transkrypcji kluczowych genów regulatorowych odpowiedzialnych za sygnalizowanie ścieżek samoregeneracji, w tym tych zaangażowanych w cykl komórkowy, angiogenezę, przenoszenie sygnałów i apoptozę2.

Suplementacja galusanu epigalokatechiny niesie wiele korzyści przy schorzeniach naczyniowo-sercowych i neurodegeneracyjnych, w cukrzycy i przy chorobach wątroby3. ECGC stanowi też obiekt intensywnych badań pod kątem aktywności przeciwnowotworowej na równi z pełnym ekstraktem z zielonej herbaty. Zarówno  badania in vivo na modelu zwierzęcym, jak i in vitro na ludzkich komórkach są bardzo interesujące. EGCG moduluje bowiem wiele procesów, począwszy od inhibicji aktywności związkow kancerogennych, poprzez zahamowanie procesu nowotworzeni, proliferacji komórek rakowych i postępu angiogenzezy, a skończywszy na indukowaniu śmierci chorobowo zmienionych komórek3. Efektywność galusanu epigalokatechiny wynika prawdopodobnie z uzdolnień w kierunku zmiatania i ograniczania powstawania wolnych rodników. Udowodniono też, że ECGC inhibuje aktywność czynnika NF-κB3, pozytywnie i negatywnie reguluje aktywność MAPKs1 (kinazy białkowe aktywowane miogenami) oraz moduluje zmiany epigenetyczne.

Bibliografia:

  1. Khan N., Mukhtar H. Multitarget therapy of cancer by green tea polyphenols. Cancer Letters 2008, 269, 269-280.
  2. Sur S., Panda C.K. Molecular aspects of cancer chemopreventive and therapeutic efficacies of tea and tea polyphenols. Nutrition 2017, 43–44, 8-15.
  3. Min K-J., Kwon T.K. Anticancer effects and molecular mechanism of epigallocatechin-3-gallate. Integrative Medicine Research 2014, 3, 16-24.
  4. Lorenzo J.M., Munekata P.E.S. Phenolic compounds of green tea: Health benefits and technological application in food. Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine 2016, 6, 709-719.
  5. Sur S., Pal D., Roy R., Barua A., Roy A., Saha P., Panda C.K. Tea polyphenols EGCG and TF restrict tongue and liver carcinogenesis simultaneously induced by N-nitrosodiethylamine in mice. Toxicology and Applied Pharmacology 2016, 300, 34-46.

Kwercetyna (Quercetin)

Kwercetyna jest naturalnie występującym związkiem wielkopierścieniowym aromatycznym należącym do flawanoli. Występuje w czystej formie,  jest glikozylowana jedną bądź dwiema cząsteczkami glukozy lub w połączeniu z rutynozą (powstaje wtedy rutyna, znana również jako witamina P)1. Kwercetyna w znaczących ilościach występuje w cebuli, kaparach, ostrej papryczce, jabłkach i czerwonym winie2,3. W ostatnich latach zainteresowanie tym flawanoidem gwałtownie wzrasta, głównie ze względu na potencjalne korzyści zdrowotne2 przy zminimalizowanym ryzyku efektów ubocznych w dawkach do 100 mg na dobę. Kwercetyna posiada zdolność do modulowania szlaków sygnałowych w komórkach, pozwalając na skuteczną prewencję i inhibicję reakcji zapalnych2. Liczne badania naukowe wykazały, że związek ten ma szeroki zakres aktywności farmakologicznych, jak przeciwutleniającą, przeciwzapalną, przeciwbakteryjną, antyalergiczną1,3. Kwercetyna jest uznawana za jeden z najsilniejszych przeciwutleniaczy, dzięki zdolności do skutecznego zmiatania wolnych rodników oraz wiązania jonów metali przejściowych4. Co więcej, zwiększa poziom glutationu i chroni lipidy przed peroksydacją (np. frakcję LDL – tzw. złego cholesterolu,  barierę lipidową w mózgu), a tym samym przyczynia się do ochrony organizmu przed chorobami sercowo-naczyniowymi i neurodegeneracyjnymi1. Znany jest też korzystny wpływ kwercetyny i jej pochodnych na kondycję erytrocytów u osób palących papierosy5.

Coraz więcej doniesień naukowych skupia się wokół przeciwnowotworowego działania kwercetyny. Podobnie jak w przypadku innych związków z grupy flawonoidów, wykazuje ona aktywność apoptotyczną w stosunku do komórek nowotworowych2. Różne modele in vitro z zastosowaniem kwercetyny pokazują, że działa ona selektywnie, hamując podziały komórkowe oraz indukując śmierć komórek tylko w przypadku nowotworowych linii komórkowych, nie wpływając negatywnie na zdrowe komórki3. Wynika to z aktywnej inhibicji związków odpowiedzialnych za przekazywanie wewnątrzkomórkowych sygnałów, takich jak czynnik NF-B, PI3K oraz kinaz2. Pomimo nie do końca wyjaśnionego  wpływu kwercetyny i jej metabolizmu w chorych tkankach, podejrzewa się, że atakuje ona mitochondria komórkowe, prowadząc do zaburzenia metabolizmu i inhibicji wzrostu komórek rakowych6. Udowodniono, że ten flawanoid najskuteczniej działa w nowotworach krwi, mózgu, macicy, płuc, gruczołów ślinowych i czerniaku przy agresywnym przebiegu procesu chorobowego7. Badania prowadzone in vitro na modelu linii komórkowej B16-BL6 mysiego czerniaka, pokazały że w tym wypadku potencjał antyproliferacyjny kwercetyny jest wyższy niż dla leku Tamoxifen, natomiast w modelu in vivo na myszach wykazano redukcję koloni nowotworowych w płucach8. Kolejne badania, skupione wokół raka jajnika u ludzi, ujawniły korzystny wpływ kwercetyny na wyniki leczenia z zastosowaniem leku OVCAR-5 w porównaniu z grupą kontrolną9.

Kwercetyna jest związkiem o szerokim potencjale farmaceutycznym. Pomimo jeszcze niedokładnego poznania mechanizmów jej wchłaniania, aktywności i metabolizmu, badania naukowe prowadzone dotychczas są bardzo obiecujące. Kwercetyna reguluje funkcje komórek na wielu poziomach, równocześnie chroniąc je przed niekorzystnym działaniem otaczającego je środowiska2.

Bibliografia:

  1. D’Andrea G. Quercitin: A flavonol with multifaceted therapeutic applications? Fitoterapia 2015, 106, 256-271.
  2. Chirumbolo S. Quercitin In cancer prevention and therapy. Integrative Cancer Therapies 2012, 12 (2), 97-102.
  3. Tang S.-N., Singh C., Nall D., Meeker D., Shankar S., Srivastava R.K. The dietary bioflavonoid quercetin synergizes with epigallocatechin gallate (EGCG) to inhibit prostate cancer stem cell characteristics, invasion, migration and epithelial-mesenchymal transition. Journal of Molecular Signaling 2010, 5 (14).
  4. de Souza R.F., De Giovani W.F. Antioxidant properties of complexes of flavonoids with metal ions. Redox Report 2004, 9, 97-104.
  5. Begum A.N., Terao J. Protective effect of quercetin against cigarette tar extract induced impairment of erythrocyte deformability. The Journal of Nutritional Biochemistry 2002, 13, 265-272.
  6. Gorlach S., Fichna J., Lewandowska U. Polyphenols as mitochondria-targeted anticancer drugs. Cancer Letters 2015, 366, 141-149.
  7. Sak K. Site-specific anticancer effects of dietary flavonoid quercetin. Nutrition and Cancer 2014, 66, 177-193.
  8. Caltagirone S., Rossi C., Poggi A., Ranelletti F.O., Natali P.G., Brunetti M., Aiello F.B., Piantelli M. Flavonoids apigenin and quercetin inhibit melanoma growth and metastatic potential. International Journal of Cancer 2000, 87 (4), 595-600.
  9. Shen F., Herenyiova M., Weber G. Synergistic down-regulation of signal transduction and cytotoxicity by triazofurin and quercitin in human ovarian carcinoma cells. Life sciences 1999, 64, 1869-1876.

Resweratrol

Resweratrol jest polifenolem o strukturze chemicznej zbliżonej do żeńskiego hormonu – estrogenu1,2. Występuje on naturalnie w dwóch formach: cis- i trans1,2,3. W dużych ilościach można go znaleźć w czerwonym winie, skórce winogron i korzeniu Rdestowca ostrokończystego (Polygonum cuspidatum)1,2,3,4. Synteza resweratrolu w roślinach jest związana z funkcjami ochronnymi, w odpowiedzi na uszkodzenia, promieniowanie słoneczne2 czy atak patogenów3. U roślin identyfikuje się przede wszystkim formę trans-resweratrolu, która może być glikolizowana, co zapewnia stabilność i biodostępność związku w roślinie2.

Transresweratrol jest dobrze tolerowany przez ludzi. Udowodniono, że przyjmowanie dawek nawet do 5g na dobę przez krótki czas nie jest toksyczne2,4,5. Co więcej, wykazano, że długotrwałe stosowanie niskich dawek (8 mg/doba) przez długi okres czasu minimalizuje sercowe czynniki ryzyka6. Dowiedziono, że jest głównym składnikiem wina odpowiedzialnym za „paradoks francuski”3- Francuzi, pomimo diety bogatej w sery i dużego spożycia wina, znacząco rzadziej cierpią na zawał serca1,5. Wykazuje synergię z kwercetyną. Transresweratrol jest dobrze absorbowany, pomimo słabej rozpuszczalności w wodzie6,7, a jego najwyższe stężenie w ustroju obserwuje się po 30 do 90 minutach2,5. Metabolizm resweratrolu w organizmie przebiega szybko2, dlatego warto łączyć go z piperyną, która zwiększa jego biodostępność i wydłuża czas działania4.

Resweratrol ma zdolność modulowania różnych szlaków sygnałowych w skali mikromolekularnej2, przez co działa kompleksowo na fizjologię komórek. Oddziałuje on z wieloma biocząsteczkami, takimi jak cyklooksygenazy i lipooksygenazy, kinazy, sirtuiny, czynniki transkrypcyjne, cytokiny, polimeraza DNA i inne2. Przekłada się to na szereg aktywności fizjologicznych związanych z ochroną układu sercowo-naczyniowego, inhibicją agregacji płytek krwi, działaniem przeciwzapalnym1, a także obniżeniem poposiłkowego poziomu glukozy we krwi2,7.

Badania in vivo na modelach ssaczych pokazują, że wyższe dawki resweratrolu mają działanie przeciwnowotworowe. Jest to efektem indukcji apaptozy w komórkach rakowych poprzez regulację aktywności kaspaz 9, 8, 7 i 3 oraz białka p53 i polimerazy PARP3. Moduluje on cykl komórkowy, aktywność kinaz białkowych i czynników transkrypcyjnych oraz metastazę i rozwój komórek nowotworowych2,7. Uważa się, że resweratrol może powodować supresję podziałów komórkowych w raku piersi, płuc, wątroby, szpiku kostnego, prostaty, skóry, żołądka, okrężnicy i trzustki1,2. Resweratrol wpływa na różne wewnątrzkomórkowe przekaźniki, uczestniczące we wszystkich stadiach ontogenezy: inicjacji, aktywacji i progresji7. Zahamowanie na etapie inicjacji wynika z antyoksydacyjnej aktywności, poprzez usuwanie wolnych rodników i ochronę DNA przed mutacjami. Przyspiesza też detoksykację organizmu z czynników kancerogennych, ponieważ blokuje aktywność enzymów wiążących aromatyczne węglowodory1. Z drugiej strony, resweratrol inhibuje rozwój komórek nowotworowych, zatrzymując je w fazie G1/S8, dzięki ograniczeniu aktywności polimerazy DNA2 i reduktazy rybonukleinowej1. W ostatniej fazie onkogenezy działa poprzez indukcję apoptozy1,3,7 oraz redukcję unaczynienia nowotworu1,7, hamując produkcję mediatorów dla procesu angiogenezy1,3.

Bibliografia:

  1. Aggarwal B.B., Bhardwaj A., Aggarwal R.S., Seeram N.P., Shishodia S., Takada Y. Role of resveratrol In prevention and therapy of cancer: Preclinical and clinical studies. Anticancer Research 2004, 24, 2783-2840.
  2. Kuršvietienė L., Stanevičienė I., Mongirdienė A., Bernatonienė J. Multiplicity of effects and health benefits of resveratrol. Medicina 2016, 52, 148-155.
  3. Han G., Xia J., Gao J., Inagaki Y., Tang W., Kokudo N. Anti-tumor effects and cellular mechanism of resveratrol. Drug Discoveries & Therapeutics 2015, 9 (1), 1-12
  4. Jeremy J. Johnson J.J, Nihal M., Siddiqui I.A., Scarlett C.O., Bailey H.H., Mukhtar H., Ahmad N. Enhancing the bioavailability of resveratrol by combining it with piperine. Molecular nutrition & food research 2011, 55 (8), 1169-1176.
  5. Cottart C-H. Nivet-Antoine V., Laguillier-Morizot C., Beaudeux J.-L. Resveratrol bioavailability and toxicity in humans. Molecular nutrition & food research 2010, 54, 7-16.
  6. Tomé-Carneiro J., Gonzálvez M., Larrosa M., Yáñez-Gascón M.J., García-Almagro F.J., Ruiz-Ros J.A., García-Conesa M.T., Tomás-Barberán F.A., Espín J.C. One-Year Consumption of a Grape Nutraceutical Containing Resveratrol Improves the Inflammatory and Fibrinolytic Status of Patients in Primary Prevention of Cardiovascular Disease. The American Journal of Cardiology 2012, 110 (3), 356-363.
  7. Elshaer M., Chen Y., Wang X.J., Tang X. Resveratrol: An overview of its anti-cancer mechanism. Life sciences 207 (2018), 340-349.
  8. Varoni E.M., Lo Faro A.F., Sharifi-Rad J., Iriti M. Anticancer molecular mechanism of resveratrol. Frontiers in Nutrition 2016, 3 (8).

Koenzym Q10

Koenzym Q10, znany również jako ubichinon, jest molekułą rozpuszczalną w lipidach1. Występuje we wszystkich komórkach organizmu i jest zlokalizowany w dwuwarstwie fosfolipidowej stanowiącej elementarny składnik membran organelli2,3. Wysokie stężenia ubichinonu znajdują się w narządach o dużym zapotrzebowaniu energetycznym- w sercu, mięśniach, wątrobie i trzustce1,3. Główną rolą koenzymu Q10 jest udział w łańcuchu transportu elektronów przez membrany komórkowe4, 5 oraz uczestnictwo w produkcji ATP2, czyli adenozynotrifosforanu, który jest nośnikiem energii we wszystkich komórkach organizmu1. Ubichinon stanowi kofaktor dla kompleksu I, II i III w mitochondriach, czyli stanowi element niezbędny do prawidłowej pracy enzymów zaangażowanych w wytwarzanie energii i jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania komórek4,3. Ponadto, pełni szereg innych funkcji w organizmie, m. in. jest przeciwutleniaczem, zapobiega powstawaniu i usuwa wolne rodniki2, stabilizuje błony komórkowe3, ochrania DNA przed uszkodzeniami wywoływanymi stresem oksydacyjnym3, regeneruje witaminy C3 i E3,4,5 wydłużając czas ich aktywnego działania1. Koenzym Q10 jest również zaangażowany w szlaki sygnałowe w komórkach i ekspresję genów1,3,4. W medycynie koenzym Q10 jest stosowany do poprawy pracy serca, przy nadciśnieniu i w kardiomiopatii4.

Liczne badania naukowe wskazują na wysoki potencjał ubichinonu w prewencji i terapii chorób nowotworowych. Podkreśla się tutaj na istotną aktywność koenzymu Q10 w podnoszeniu odporności i stymulacji układu immunologicznego3. Działa on poprzez zwiększenie poziomu immunoglobulin G i limfocytów T4/T8 w surowicy5. Zjawisko to zostało wykorzystane w badaniach na pacjentach pooperacyjnych z czerniakiem. Chorym podawano interleukinę w połączeniu z koenzymem Q10 i uzyskano obiecujące wyniki. Takie zestawienie pozwoliło na zmniejszenie ryzyka przerzutów czerniaka aż 10-krotnie w porównaniu do grupy kontrolnej, przyjmującej tylko interferon6. Zasugerowano, że odpowiedź immunologiczna zainicjowana przez terapeutyk wymaga dużej ilości energii do produkcji przeciwciał i zwiększona podaż ubichinonu przyczynia się do szybszej biosyntezy ATP i tym samym szybszej odpowiedzi na leczenie. Wiele badań skupia się wokół skuteczności koenzymu Q10 w terapii raka piersi. W badaniach przeprowadzonych na grupie 32 kobiet uzyskano obiecujące wyniki przy suplementacji koenzymu Q10 wraz z m. in. witaminami C i E. W 6 przypadkach odnotowano zmniejszenie zmian nowotworowych, a ponadto, po 18-miesięcznej kuracji odsetek przeżycia wyniósł 100%7. Znany jest przypadek kobiety chorej na raka piersi z przerzutami do wątroby, u której zastosowano wysokie dawki ubichinonu (390 mg/dzień) i osiągnięto całkowitą remisję przerzutów po 11 miesiącach leczenia8. W innych badaniach, na grupie 84 kobiet z rakiem piersi, wykazano, że suplementacja m. in. koenzymu Q10 podczas stosowania tamoxifenu daje korzystne rezultaty w porównaniu do próby kontrolnej9.

Koenzym Q10 posiada liczne właściwości korzystne dla organizmu, a w stężeniach fizjologicznych jest niezbędny do prawidłowej pracy wielu układów. Niestety, komórki ciała ludzkiego mają zdolność do efektywnej biosyntezy ubichinonu tylko do 35 roku życia i później zgromadzony rezerwuar jest systematycznie zużywany3. Bez odpowiedniej diety bogatej w ten związek może dochodzić do niedoborów tego koenzymu w organizmie. Co więcej, niedobór ubichinonu nie jest związany jedynie ze starzeniem, ale również z chorobami genetycznymi i nowotworowymi, stresem, terapią z zastosowaniem statyn i innymi czynnikami zewnętrznymi2,5,10. Niewłaściwy poziom koenzymu Q10 powoduje osłabienie aktywności komórek i nieprawidłowości w ich funkcjonowaniu, w efekcie osłabieniu wydolności serca, obniżeniu aktywności układu immunologicznego i utracie siły mięśni10.

Bibliografia:

  1. Bhagavan H.N., Chopra R.K. Coenzyme Q10: Absorption, tissue uptake, metabolizm and pharmacokinetics. Free Radical Research 2006, 40 (5), 445-453.
  2. Crane F.L. Biochemical functions of coenzyme Q10. Journal of the American College of Nutrition 2001, 20 (6), 591-598.
  3. Borekova M., Hojerova J., Koprda V., Bauerova K. Nourishing and health benefits of coenzyme Q10- a review. Czech Journal of Food Sciences 2008,26 (4), 229-241.
  4. Groneberg D.A., Kindermann B., Althammer M., Klapper M., Vormann J., Littarru G.P., Döring F. Coenzyme Q10 affects expression of genes involved in cell signalling, metabolizm and transport in human CaCo-2 cells. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 2005, 37(6), 1208-1218.
  5. Roffe L., Schmidt K., Ernst E. Efficacy of coenzyme Q10 for improved tolerability of cancer treatments: A systematic review. Journal of Clinical Oncology 2004, 22 (21), 4418-4424.
  6. Rusciani L., Proietti I., Paradisi A., Rusciani A., Guerriero G., Mammone A., De Gaetano A., Lippa S. Recombinant interferon alpha-2b and coenzyme Q10 as a postsurgical adjuvant therapy for melanoma: a 3-year trial with recombinant interferon-alpha and 5-year follow-up. Melanoma Research 2007, 17 (3), 177-183.
  7. Lockwood K., Moesgaard S., Folkers K. Partial and complete regression of breast cancer in patients in relation to dosage of coenzyme Q10. Biochemical and Biophysical Research Communications 1994, 199, 1504-1508.
  8. Folkers K., Brown R., Judy W.V., Morita M. Survival of cancer patients on therapy with coenzyme Q10. Biochemical and Biophysical Research Communications 1993, 192, 241-245.
  9. Premkumar V.G., Yuvaraj S., Vijasarathy K., Gangadaran S.G., Sachdanandam P. Effect of coenzyme Q10, riboflavin and niacin on serum CEA and CA 15-3 levels in breast cancer patients undergoing tamoxifen therapy. Biological and Pharmaceutical Bulletin 2007, 30 (2), 367-370.
  10. Vilelalba J.M., Parrado C., Santos-Gonzalez M., Alcain F.J. Therapeutic use of coenzyme Q10 and coenzyme Q10-related compounds and formulations. Expert Opinion on Investigational Drugs 2010, 19 (4),535-554.

Piperyna

Piperyna jest głównym alkaloidem występującym w pieprzu białym i czarnym, które od wieków są stosowane jako przyprawa wzbogacająca smak potraw. Zawartość piperyny, odpowiedzialnej za ostrość smaku, waha się od 2 do 9% i jest uzależniona od gatunku roślin oraz miejsca i klimatu hodowli1. Czysty alkaloid ma postać nierozpuszczalnego w wodzie żółtego proszku i występuje naturalnie w czterech izoformach: piperyny, izopiperyny, chawicyny i izochawicyny2. W medycynie chińskiej i indyjskiej, czarny pieprz jest stosowany jako środek do leczenia i łagodzenia objawów bólowych, dreszczy, grypy, gorączki i reumatyzmu3. Wzmaga również przepływ krwi, stymuluje apetyt oraz pobudza trawienie4. Ostatnie doniesienia literaturowe wskazują, że piperyna posiada właściwości przeciwzapalne, antyoksydacyjne, hepatoprotekcyjne, chemoprewencyjne, a także pobudza pracę układu immunologicznego5. Piperyna zwiększa biodostępność wielu leków, w tym ibuprofenu, cyprofloksacyny, oemprazolu, newirapiny i fenytoiny, ponieważ zwiększa biodostępność i spowalnia metabolizm terapeutyków6. Podobne zjawisko obserwuje się w przypadku kurkuminy, koenzymu Q10, galusanu epigallokatechiny i resweratrolu, których dostępność dla komórek organizmu jest minimalna, jeśli występują samodzielnie6.

Piperyna wykazuje właściwości przeciwnowotworowe, które wynikają z aktywności immunomodulatorowej tego związku, w tym aktywacji komórkowej i humoralnej odpowiedzi immunologicznej7. Badania in vitro potwierdzają pozytywny efekt piperyny na zmniejszenie przerzutów do płuc indukowanych przez komórki czerniaka B16F-10 poprzez ochronę antyoksydacyjną enzymów i regulację peroksydacji związków lipidowych8. Inne badania udowadniają skuteczność tego związku w prewencji przed inwazyjnym rozrostem komórek mięsakowłókniaka9 oraz kostniakomięsaka, między innymi poprzez zatrzymanie fazy G2/M rozwoju komórek połączonego z obniżeniem ekspresji cykliny B1 i zwiększeniem fosforylacji kinazy CDK1 i Chk210. W tym wypadku piperyna hamuje również migrację i metastazę komórek rakowych. Co więcej, ma ona również zdolność do inhibicji procesu angiogenezy w przypadku raka piersi (badania były prowadzone w warunkach in vitro i in vivo na modelu z zastosowaniem zarodków kurcząt)11. Kolejne badania naukowe przeprowadzone w modelu in vivo na myszach, pokazały, że wzrost komórek nowotworu raka prostaty zależnych i niezależnych od androgenów był znacząco zredukowany po ekspozycji na piperynę, w stosunku do grupy kontrolnej12.

Spożywanie pieprzu i suplementacja piperyną niesie ze sobą wiele korzyści dla organizmu. Silne właściwości przeciwutleniające wpływają ochronnie na komórki ciała, a działanie przeciwzapalne pozwala na szybszą kurację5. Ponadto, badania prowadzone w kierunku poznania mechanizmu działania przeciwnowotworowego piperyny są bardzo obiecujące, jak dotąd. Szczególnie, że wykazuje ona synergię z innymi związkami naturalnego pochodzenia o podobnej aktywności6.

Bibliografia:

  1. Agarwal O.P. Chemistry of organic natural products. Meerut, India: Goel Publishing House. 2010.
  2. Rawindran P. Black peper: Piper nigrum. Boca Raton, Fla.:CRC Press. 2003.
  3. Parthasarathy V.A., Chempakam B., Zachariah T.J. Chemistry of species. London:CABI. 2008.
  4. Pruthi J.S. Major species of India: crop management and post-harvest technology. New Delhi, India: Indian Council of Agricultural Research. 1993.
  5. Darshan S., Doreswamy R. Patented antiinflamatory plant drug development form traditional mediciene. Phytotherapy Research 2004, 18, 343-357.
  6. Wadhwa A., Singhal S., Rawat S. Bioavailability enhancement by piperine: A review. Asian Journal of Biomedical and Pharmaceutical Sciences 2014, 4 (36), 1-8.
  7. Sunila E., Kuttan G. Immunomodulatory and antitumor activity of Piper longum Linn and piperine. Journal of Ethnopharmacology 2004, 90 (2-3), 339-346.
  8. Pradeep C., Kuttan G. Effect of piperine on the inhibition of lung metastasis induced B16F-10 melanoma cells in mice. Clinical and Experimental Metastasis 2002, 19, 703-708.
  9. Hwang Y.P., Yun H.J., Kim H.G., Han E.H., Choi J.H., Chung Y.C., Jeong H.G., Suppresion of phorbol-12-myristate-13-acetate-induced tumor cell invasion by piperine via the inhibition of PKCα/ERK1/2-dependent matrix metalloproteinase-9 expression. Toxicology Letters 2011, 203, 9-19.
  10. Zhang J., Zhu X., Li H., Li B., Sun L., Xie T., Zhu T., Zhou H., Ye Z. Piperine inhibits proliferation of human osteocarcinoma cells via G2/M phase arrest and metastasis by suppressing MMP-2/-9 expression. International Immunopharmacology 2015, 24, 50-58.
  11. Doucette C.D., Hilchie A.L., Liwski R., Hoskin D.W. Piperine, a dietary phytochemical, inhibits angiogenesis. Journal of Nutritional Biochemistry 2013, 24, 231-239.
  12. Samykutty A., Shetty A.V., Dakshinamoorthy G., Bartik M.M., Johnson G.L., Webb B., Zheng G., Chen A., Kalyanasundaram R., Munirathinam G. Piperine, a bioactive component of peper spice exerts therapeutic effects on androgen-dependent and androgen-independent prostate cancer cells. PLoS One 2013, 8 (6):e65889.